2025 年 12 月 17 日，麻省理工学院张锋团队在 Nature 在线发表题为「Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity」的研究论文，
该研究表明，肝脏可以短暂地重新利用，以恢复年龄减少的免疫信号，并改善老年小鼠的 T 细胞功能。这些免疫线索是通过对幼龄和老年动物的中央和外周生态位进行多
组学定位发现的，导致 Notch 和 Fms 样酪氨酸激酶 3 配体（FLT3L）途径以及白细胞介素-7（IL-7）信号通路随着年龄的增长而下降。
这项研究突显了基于 mRNA 的策略在全身免疫调控方面的前景，强调了旨在保持老龄化人群免疫韧性（immune resilience）的干预措施的潜力。
衰老对免疫系统有深远的影响，包括 T 细胞库，导致免疫弹性降低。人类和大多数其他哺乳动物这种衰退的核心是胸腺的退化。胸腺退化减少幼稚 T 细胞输出，收缩 T 细
胞受体（TCR）库多样性，减弱原发反应，而外周 T 细胞产生功能失调状态，增加对感染、疫苗失败和癌症的易感性。
对抗免疫衰老的努力主要集中在通过激素、细胞因子、小分子和异直接调节造血来逆转胸腺退化。尽管这些策略为免疫老化提供了有价值的见解，但它们受到效应大小、毒
性或临床可行性的限制。
该研究描述了一种在肝脏中重建胸腺源性因子以解决与年龄相关的免疫衰退的方法。该研究首先发现胸腺和外周血 T 细胞中的信号通路随着年龄的增长而下降。然后，研究
人员使用脂质纳米颗粒（LNPs）将编码这些因子（DLL1， FLT3-L 和 IL-7）的 mRNA 递送到肝脏。该研究发现，在疫苗接种和癌症免疫治疗模型中，这种方法显著改善了
衰老小鼠的免疫反应，没有不良副作用或增加自身免疫的证据。这些结果突出了这种方法改善免疫功能的潜力，更广泛地说，利用肝脏作为一个短暂的「工厂」来补充随着
年龄增长而下降的因子。
总之，这项研究表明，短暂地改变肝脏的用途来表达和分泌各种治疗性蛋白质可能是一种可推广的工程生理过程的方法。通过模仿肝脏内的特定信号龛或为全身循环分泌蛋
白质来恢复体内平衡信号，这种策略有可能改善健康结果并解决广泛的人类疾病和病症。
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